09. Juni 2020

Internistenkongress 2020

Nebenwirkungsmanagement der Checkpoint-Inhibitoren

Immuntherapien, beispielsweise mit Checkpoint-Inhibitoren, nehmen seit einigen Jahren in der Onkologie einen größer werdenden Stellenwert ein. Durch die Therapien können die Überlebensaussichten von Patienten verbessert werden, sie bringen jedoch auch Nebenwirkungen mit sich. Prof. Dr. Viktor Grünwald, Universitätsklinikum Essen, berichtet, welche Effekte auftreten und wie Ärzte in diesen Fällen vorgehen können.

Redaktion: Christoph Renninger

Videodauer: 10:32 Minuten

  • Video-Transkript

    Nebenwirkungsmanagement der Checkpoint-Inhibitoren

    (00:05):
    Christoph Renninger:
    Durch die Aktivierung des Immunsystems durch Checkpoint-Inhibitoren kann es zu autoimmunen Nebenwirkungen kommen. In welchen Organsystemen und mit welchen Symptomen manifestieren sich diese am häufigsten?

    Prof. Dr. Viktor Grünwald: Wir greifen ein in den Regulationsmechanismus der normalen Immunabwehr und setzen damit einfach auch die Aktivität von T-Zellen frei. Und das ist halt so, dass diese T-Zellen ja nicht nur die Tumorantigene erkennen und damit den Tumor angreifen und im besten Fall sogar ganz auflösen, sondern auch normale körpereigene Zellen erkennen können und diese dann abbauen. Und so kann man sich die Toxizitäten erklären, die damit vergesellschaftet sind.

    Wenn wir über Toxizitäten reden, dann heißt das, auch wenn man den Wirkmechanismus zugrunde legt, dass die eigentlich im gesamten Körper auftreten können. Und das ist so ein bisschen das Problem. Wir haben natürlich Cluster und Häufungen. Wir haben auch Nebenwirkungen, die relevanter sind als andere. Und ich glaube, das ist so ein bisschen das, was man vermitteln muss.

    Das Nebenwirkungsspektrum ist breit. Das, was beim Patienten ankommt und wirklich schwerwiegende oder relevante Nebenwirkungen macht, ist eher klein, so dass wir bei der Einzeltherapie damit rechnen, dass wir in ungefähr 15 bis 20 Prozent schwerwiegende Nebenwirkungen haben, also Grad 3-4 Toxizitäten und bei der Immunkombination, das heißt die Kombination von zwei Immuntherapeutika. Was momentan so die maximale Variante einer Immuntherapie darstellt, ist dann 50 Prozent oder 45 bis 55 Prozent an schwerwiegenden Nebenwirkungen zu rechnen.

    Und das sind die zwei Extreme und dazwischen irgendwo angesiedelt sind dann letztendlich die Medikamente, wo wir zwei Medikamentenklassen kombinieren. Das heißt also einmal klassische Therapie, zielgerichtete Therapie, Chemotherapie plus Immuntherapie. Und da setzt sich das Nebenwirkungsspektrum natürlich aus diesen beiden Mustern zusammen, passen zusammen.

    Sie haben gefragt, wie sehen dann so typische Organcluster aus? Dann muss man sagen relevant ist als Arzt, also aus medizinischer Sicht ist, sind die schwerwiegenden Nebenwirkungen ein Problem, die man erkennen muss. Und da ist es eben so, dass wir Nebenwirkungen haben, die schwieriger zu detektieren sind, wie zum Beispiel die Hormonstörungen, weil die über unspezifische Allgemeinsymptome vergesellschaftet werden. Das können Kopfschmerzen sein, können aber auch Abgeschlagenheit, Müdigkeit sein, sondern eine sehr starke und ausgeprägte Fatigue oder Asthenie.

    Das sind Dinge, die dann letztendlich eine erweiterte Diagnostik hinsichtlich der immunassoziierten Nebenwirkungen triggern sollten. In solchen Fällen kann man zum Beispiel einen Hypokortisolismus finden, der bis hin zur Addison Krise reichen kann. Die Hypothyreosen sind schon mit abgedeckt. Ich denke, das ist das, was ich diagnostisch die größten Schwierigkeiten aufwirft.

    Ansonsten die klassische Pneumonitis, Kolitis sind Dinge, die wir sicherlich schon seit einigen Jahren begleitend erfassen und die eigentlich die Trigger setzen, dass da auch die entsprechenden Untersuchungen losgetreten werden und dann entsprechend Diagnostik und nachfolgend eben auch Therapie angeboten wird.

    (03:48):
    Christoph Renninger:
    Gibt es Fälle von tödlichen Nebenwirkungen der Therapie?  

    Prof. Dr. Viktor Grünwald: Ich denke, das ist so wie immer in der Medizin. Immer wenn wir etwas machen, gehen wir auch Risiken ein. Und es gibt eben auch fatale Ereignisse unter einer Behandlung. Und das kennen wir von der Chemotherapie, auch bei den zielgerichteten Therapien ist das der Fall und eben auch bei den Immuntherapien ist es nicht anders, und die Inzidenz variiert.

    Zwischen null und drei Prozent, würde ich sagen, hängt davon ab, in welcher Situation der Patient ist, welche Erkrankung er mitbringt. Wir haben momentan erste Untersuchungen dazu, die das widerspiegeln und wo wir sehen, dass wir natürlich mit CTLA-4 ein bisschen anderes Nebenwirkungsspektrum haben, was besonders stark, auf den Magen-Darm wirkt, und mit den anderen PD-1/PD-L1- Inhibitoren sehen wir vielleicht ein bisschen anderes Muster.

    Dazu kommt halt, dass wir in verschiedenen Tumorentitäten arbeiten. Die einen sind zusätzlich noch Chemotherapie exponiert, die anderen, da gibt es Entitäten, die sind Chemotherapiefrei. Auch das macht einen Unterschied. Und auch die Lokalisation von Metastasen oder auch der Primaria bedingten spezifische Komplikationen in einer Tumorerkrankung.

    Ich glaube, das sind alles Dinge, die mit vergesellschaftet werden, müssen, damit verarbeitet werden müssen. Und am Ende reden wir über null bis drei Prozent von fatalen Ereignissen unter dieser Art von neuartiger Tumortherapie. Zumindest das, was wir jetzt aus den Studien gelernt haben. Und das ist jetzt nicht wesentlich höher als das, was wir jetzt auch im Rahmen der Chemotherapie sehen, zum Beispiel. Die Ereignisse sind andere, die dann letztendlich zu Letalität beitragen. Das ist sicherlich divergent.

    (05:47):
    Christoph Renninger:
    Gibt es Risikofaktoren oder Biomarker, welche das Auftreten von Nebenwirkungen beeinflussen?

    Prof. Dr. Viktor Grünwald: Also kann man hier überhaupt behandeln oder verbietet sich das? Da sind natürlich auch die Arten der Autoimmunerkrankung zu bewerten. Die Vitiligo ist eine andere Sache als die rheumatoide Arthritis oder wenn jemand eine Myasthenie hat. Das sind Dinge, die man halt auch mit einkalkulieren muss, wenn man in die Therapie aufbricht. Aber das ist das einzige Risikokollektiv was wir momentan letztendlich abgrenzen können.

    Und wir wissen, dass Patienten, die eine Autoimmunerkrankung mit sich bringen und denen man dann trotzdem die Therapie anbietet, das die natürlich ein hohes Risiko haben, um Komplikationen zu erleiden, eine Verschlimmerung der bestehenden Autoimmunerkrankung, aber auch andere immunassoziierte Phänomene mit sich zu bringen.

    Darüber hinaus haben wir leider keine Möglichkeit der Risikostratifizierung, dass wir dort ein spezifisches Kollektiv abgrenzen können oder mit einem spezifischen Marker letztendlich die Aktivierung, Autoimmunnebenwirkungen letztendlich vorhersagen können.

    Das ist ein Problem, würde ich sagen, oder man unterstützt die Praxis, die wir momentan haben die Surveillance, also die engmaschige Überwachung der Patienten, also die kontinuierliche Überwachung der Patienten für spezifische Nebenwirkungen und symptombezogen die Zugehörigkeit einer Diagnostik und Therapie.

    (7:46):
    Christoph Renninger:
    Wie können Ärzte beim Auftreten von immunvermittelten Nebenwirkungen vorgehen?

    Prof. Dr. Viktor Grünwald: Ich glaube, dass das Wichtigste aus meiner Sicht ist sicherlich die Detektion, das heißt, man muss hellhörig werden, wenn Patienten mit unspezifischen Symptomen kommen. Das heißt, man muss wissen, dass die Patienten diese Art der Tumortherapie durchführen. Das ist, glaube ich, einer der wichtigsten Faktoren.

    (8:09):
    Christoph Renninger:
    Vermindert eine Immunsuppression im Rahmen des Nebenwirkungsmanagements die Effektivität der Tumortherapie?

    Prof. Dr. Viktor Grünwald: Das ist etwas, was eigentlich seit einigen Jahren in der Untersuchung ist, es gibt verschiedene Auswertungen dazu, und ich denke, das, was wir sagen können, ist, dass Patienten, die eine Steroidbehandlung bekommen, im Laufe einer Immuntherapie kein schlechteres Abschneiden haben. Das ist das, was wir momentan sagen können. Es gibt Untersuchungen, die auch differenziert haben, der Steroideinsatz kann entweder tumorbedingt sein oder eben assoziiert mit der immunvermittelten Nebenwirkung, also so, wie wir es jetzt im Kontext besprechen. Und es scheint einen Unterschied zu machen für das Gesamtergebnis oder die Prognose der Patienten. Die tumorassoziierte Steroidgabe ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert als die Patienten, die das im Rahmen ihrer Tumorerkrankung zur Kontrolle von Nebenwirkungen bekommen. Das sind aber alles relativ kleine Kohorten und retrospektive Analysen, also ganz klar ist es nicht, weil die Frage ist auch, wenn man jetzt keinen Nachteil hat, müssen die Patienten nicht vielleicht eigentlich noch besser laufen, also oberhalb des Durchschnitts in diesen Überlebenskurven und das ist nicht abschließend geklärt.

    Ich denke, wenn man, was man daraus lernen kann, ist man muss die Indikation klarstellen. Man muss ein klares Bild davon haben, was man hier behandelt und ob eine Kortikosteroidtherapie den Patienten weiterbringt in der Konstellation. Wenn das der Fall ist, dann muss man auch behandeln. Und wenn es da Unsicherheiten gibt, dann muss man vielleicht ein bisschen mehr Differenzialdiagnostik betreiben.

    Aber man muss einfach die Indikation klarstellen, und dann ist es auch in Ordnung. So muss man es handhaben. Man muss jetzt keine Angst haben, dass man damit irgendetwas sozusagen verspielt, indem man hier dann die Steroidgabe einsetzt. Ich gebe bei klarer Konstellation immer Kortikotteroide bei diesen Patienten. Die Frage ist dann, welche Dosis und wie lange. Ich glaube, das sind Dinge, die man dann nochmal separat behandeln muss. Aber vorenthalten darf man es den Patienten nicht, das wäre ein Fehler.

Video-Inhalte im Überblick

  • Autoimmune Nebenwirkungen: 0:05
  • Tödliche Nebenwirkungen: 3:48
  • Risikofaktoren: 5:47
  • Empfohlenes Vorgehen: 7:46
  • Immunsuppression: 8:08

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