03. Juni 2020

Internistenkongress 2020

Mikrobiom – Aktuelle Erkenntnisse

Was wissen wir heute über die Rolle des Mikrobioms bei gastrointestinalen, metabolischen oder neurodegenerativen Erkrankungen? Und was bedeutet dies für die Diagnostik und Therapie? Professor Dirk Haller von der Technischen Universität München ordnet hier aktuelle Erkenntnisse aus der Mikrobiomforschung ein.

Redaktion: Marina Urbanietz

Videodauer: 13:57

  • Video-Transkript

    Mikrobiom: Aktuelle Erkenntnisse

    (00:05):
    Marina Urbanietz:
    Herr Professor Haller, Sie leiten den Lehrstuhl für Ernährung und Immunologie an der Technischen Universität München. Die Rolle des Mikrobioms bei unterschiedlichen Erkrankungen gehört zu Ihren Schwerpunkthemen. Deshalb möchte ich gerne heute mit Ihnen über den aktuellen Stand der Mikrobiomforschung sprechen. Welche Schlüsselerkenntnisse des vergangenen Jahres sind aus Ihrer Sicht nennenswert?

    Prof. Dirk Haller: Ich denke, dass es viele Erkrankungen gibt, wo man Kausalität und Assoziation trennen muss. Es ist jetzt wichtig, erst einmal festzustellen, wie die mikrobiellen Ökosysteme zwischen Individuen sich unterscheiden. Und da kommt jetzt gerade eine ganze Reihe an Populationsstudien heraus, die sehr an die Genomforschung erinnern, wo man vor 20 Jahren mit drei Leuten anfing und jetzt in die Tausende und Zehntausende reingeht. Und genau so wird es in der Mikrobiomforschung auch sein.

    Man wird feststellen, dass das individuelle Mikrobiom sehr unterschiedlich aussehen kann. Man wird feststellen, dass Mikrobiome sich regional clustern, das heißt in Abhängigkeit vom Lebensstil, dem Umfeld und der Temperatur. Viele Faktoren werden eine Rolle spielen. Dies bedeutet, dass wir natürlich ein stabiles eigenes Mikrobiom haben, aber dass viele Umstände darauf einwirken.

    Wir können jetzt auf die Studie eingehen, die wir gerade im Raum München durchgeführt haben (Sandra Reitmeier, …, Dirk Haller. Arrhythmic gut microbiome signatures for risk profiling of Type-2 Diabetes. Cell Host & Microbe, accepted for publication. Pre-published in BIORXIV/2019/889865). Das ist eine prospektive Kohorte, die schon über zwei Jahrzehnte beprobt wird. Wir haben in den letzten sieben Jahren Proben generiert – auch prospektiv. Und was man bereits deutlich sieht, ist die zirkadiane Oszillation. Das bedeutet, dass mikrobielle Zusammensetzung sich auch über den Tag hinweg ändert. Diese zirkadiane Oszillation kennt man für viele biologische Prozesse. Das ist ein Hinweis für viele Humanproben: Wenn man nur einmal am Tag beprobt, dann muss man genau wissen wann. Eigentlich ist es viel besser, man beprobt longitudinal sehr häufig für einzelne Individuen, um solche Verläufe darzustellen.

    Dabei zeigt sich, dass solche zirkadianen Oszillationen z. B. bei Typ 2 Diabetikern zusammenbrechen. Das haben wir in einer Kohorte in Kiel validieren können, aber wenn man dann zum Beispiel mit der gleichen Signatur von München und Kiel nach England geht, verliert sich die Spezialität dieser Signatur auch schon wieder. Das bedeutet, dass Lebensstil und Umfeld eine Rolle spielen.

    Also, man wird einen noch recht weiten Weg gehen müssen, um die Kausalität sauber herauszuarbeiten, um gute Korrelationen herzustellen und sich die Frage zu stellen: „Wie kann ich Veränderungen einschätzen?“ Kann ich sie als diagnostisches Merkmal einsetzen? Kann ich sie eventuell auch therapeutisch nutzen? Es wird sich alles zeigen und für manche Erkrankungen wird auch Ernüchterung einkehren. In manchen Fällen handelt es sich um eine blanke Korrelation. Das hat weder mit Diagnostik noch mit Therapie etwas zu tun. Und für andere Erkrankungen wird es sich herausstellen, dass man tatsächlich auch eingreifen und vielleicht auch einen klinischen Nutzen generieren kann.

    (03:57):
    Marina Urbanietz:
    Das Spektrum der Erkrankungen, an deren Genese die Darmflora beteiligt sein könnte, reicht von metabolischen bis hin zu psychiatrischen Erkrankungen. Welche Krankheitsbilder sind aus Ihrer Sicht in diesem Zusammenhang wichtig?

    Prof. Dirk Haller: Die ganzen gastrointestinalen Erkrankungen sind hier wichtig – u.a. die chronische Darmentzündung, die sehr komplex und schwer zu erforschen ist. Es schwierig, viele Individuen zusammenzubringen, um große Kohorten zu erforschen. Nichtdestotrotz würde ich sagen, dass es genomische Assoziationen gibt, die irgendwie das mikrobielle Milieu an die Krankheit binden. Aus den Tierexperimenten wissen wir eindeutig, dass das Mikrobiom bei der chronischen Darmentzündung eine Rolle spielt. Frustrierenderweise kann man nicht genau sagen, wie und warum. Und trotzdem sieht man erste Erfolge bei Fäkaltransplantationen, aber auch hier muss man noch abwarten, weil die Erkrankung sehr heterogen ist.

    Auch bei der Erforschung des Mikrobioms im Zusammenhang mit dem kolorektalen Karzinom ist man auf einem guten Weg. Hier könnten wir diagnostisch einen Beitrag leisten, um eventuell in der frühen Diagnostik wirklich schwere Verläufe festzustellen. Dabei rede ich nicht unbedingt über die Diagnostik eines Polyps, sondern über die Möglichkeit, unterschiedliche Krebsstadien auseinanderzuhalten. Also, die Patienten, die nicht zur Koloskopie gehen, über mikrobielle Unterschiede ein bisschen früher zu erwischen, wodurch der klinische Verlauf substanziell verbessert werden kann.

    Graft-versus-host disease (GvHD): Es bleibt kein Zweifel, dass auch hier therapeutische Ansätze, die den Verlauf fundamental verbessern können, möglich sein werden. Dies sieht man bereits an den Ergebnissen, die wir bei GvHD und Clostridium difficile Infektionen mit der Fäkaltransplantation erreichen konnten. Nach den aktuellen Erkenntnissen erscheint der Zusammenhang zwischen dem Mikrobiom und den Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes sehr logisch.

    Metabolische Erkrankungen: Ich bin recht skeptisch bei der Adipositas. Dabei geht es mir nicht darum, dass die Adipositas das mikrobielle Milieu verändert, sondern eher umgekehrt. Ich bezweifele, dass man über die Veränderung des mikrobiellen Milieus die Adipositas beeinflussen kann.

    Bei Typ 2 Diabetes sehen wir eindeutige Signaturen im Mikrobiom. Ob man dies tatsächlich therapeutisch nutzen kann, muss noch erforscht werden. Aber es gab bereits erste Fäkaltransplantationen – mit positiven Ergebnissen. Doch auch hier wird man noch sehen, ob diese Ergebnisse zufriedenstellend sind. Bisher kann man bei metabolischen Erkrankungen in den frühen Phasen sehr gute Ergebnisse durch eine Lebensstilveränderung erzielen.

    Neurodegenerative Erkrankungen: Die Mikrobiomforschung hierzu steckt noch in den Kinderschuhen. Es gibt bereits einige Hinweise, dass der Darm vom neurologischen Netzwerk, von den Darmhormonen bis hin zum enterischen Nervensystem, mit dem zentralen Nervensystem verknüpft ist. Was dies für die Klinik bedeutet, müssen wir noch genauer erforschen. Bei Parkinson haben wir beispielsweise bereits erste positive Hinweise. Aber es wird noch etwas Zeit vergehen, bis wir dies beweisen können.

    (08:24):
    Marina Urbanietz: Was wissen wir heute über die Rolle des Mikrobioms bei Morbus Crohn?

    Prof. Dirk Haller: Von der genomischen Ätiologie und aus dem experimentellen Wissen über Tiermodelle weiß man, dass das Mikrobiom kausal beteiligt ist. Und trotzdem ist es wahnsinnig schwer, bei Morbus Crohn sowohl diagnostisch als auch therapeutisch wirklich einen Erfolg zu erzielen, der über Placebo klar hinausgeht. Bei der Colitis ulcerosa hat man einige Fäkaltransplantationen gemacht. Und diese scheinen auch über Placebo hinaus Wirksamkeit zu zeigen. Inwiefern wir dies nutzen können, wenn wir die Wirksamkeit mit der medikamentösen Therapie vergleichen, muss noch geklärt werden. Für Morbus Crohn bleibt dies im Moment noch komplett offen.

    Das heißt, man hat im Moment das Dilemma, dass man speziell für Morbus Crohn eigentlich ziemlich sicher sagen kann, dass Mikroben eine Rolle spielen. Aber man kann noch nicht wirklich klar sagen, wie man dieses Wissen nutzen soll. Es liegt daran, dass auch hier individuelle Muster der Patienten mit Morbus Crohn so viel unterschiedliche Möglichkeiten ergeben, dass eine generalisierte Aussage kaum möglich ist.

    In den meisten Fällen ist die Diversität des Mikrobioms reduziert. Es scheint ein Merkmal vieler Erkrankungen zu sein. Es ist aber noch ziemlich unscharf und wir untersuchen unterschiedliche Morbus Crohn Kohorten. So können wir zum Beispiel selten sagen – oder eigentlich so gut wie nie – wann ein Patient ein Rezidiv entwickelt und wann nicht. Und diese Spezifität fehlt komplett. Dies erschwert sowohl diagnostische als auch therapeutische Aussagen. Es ist ein bisschen frustrierend, weil diese Erkrankung einerseits eindeutig ans Mikrobiom geknüpft ist, andererseits können wir bisher noch keine diagnostischen oder therapeutischen Schritte von diesem Wissen ableiten.

    (10:58):
    Marina Urbanietz:
    Welche Erkenntnisse in Bezug auf Mikrobiom und Tumorwachstum sind für die klinische Praxis besonders relevant?

    Prof. Dirk Haller: Man hat im Moment die Chance, diagnostische Instrumente auf den Weg zu bringen, um die Patienten in einer ganz frühen Phase der Tumorentstehung identifizieren zu können. Dabei gibt es einige gute Ansätze, unter anderem von Prof. Dr. Peer Bork aus Heidelberg, der mit minimalen Konsortien arbeitet, um diagnostisch, auf PCR-Ebene, die Signaturen abzugreifen.

    Es ist bisher sehr schwierig, einen therapeutischen Nutzen zu generieren – auch aufgrund sehr langer Verläufe. Aber wir arbeiten mit Tiermodellen daran. Dies ist jedoch sehr komplex. Auch die klinische Anwendung wird eine große Hürde sein. Dass das Mikrobiom bei der Tumorentstehung eine Rolle spielt, bin ich mir relativ sicher, weil das mikrobielle Milieu an den Tumoren dicht dran ist. Die Frage ist nur, was machen wir, wenn jemand einen invasiven Tumor hat? In solchen Fällen ist meist die Metastasierung das Hauptproblem.

    Große Hoffnungen haben wir speziell im Bereich der adjuvanten Therapie mit den Checkpoint-Inhibitoren. Dies ist allerdings auch noch sehr assoziativ. Ich hoffe, es kommt so, wie man es gerne hätte und wie wir es im Moment auch erwarten: adjuvante Mikrobiom-Therapie, um Checkpoint-Inhibitoren Behandlungen zu verbessern. Dies muss allerdings noch in Interventionsstudien gezeigt werden. Im Moment ist dies auch noch eher korrelativ.

    Marina Urbanietz: Herr Professor Haller, vielen Dank für das Gespräch!

Video-Inhalte im Überblick

  • Schlüsselerkenntnisse 2019/20 0:06
  • Gastrointestinale, metabolische & neurodegenerative Erkrankungen 3:57
  • Morbus Crohn 8:24
  • Tumorwachstum 10:58

Die im Video erwähnte Studie: Sandra Reitmeier, …, Dirk Haller. Arrhythmic gut microbiome signatures for risk profiling of Type-2 Diabetes. Cell Host & Microbe, online verfügbar: 2. Juli 2020. https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.06.004

  • Aufgrund des Wegfalls des diesjährigen Internistenkongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. (DGIM) hat sich die DGIM im Rahmen der Zusammenarbeit mit der coliquio-Medizinredaktion dazu entschlossen, 9 Highlight-Themen des Kongresses allen Ärztinnen und Ärzten in Form von kurzen Video-Vorträgen (inkl. Text-Transkripte) zur Verfügung zu stellen.

Jetzt kommentieren

Möchten Sie den Beitrag kommentieren?

Angemeldete Mitglieder unserer Ärzte-Community können Beiträge kommentieren und Kommentare anderer Ärzte lesen.


Jetzt kommentieren