Neue Wirkstoffe, neu entdeckte Mechanismen, das Umgehen von Resistenzen und auch die Entdeckung eines neuen Tumorsuppressors – das vergangene Jahr brachte viele innovative Veränderungen in der Onkologie. Auf der Jahrestagung der onkologischen Fachgesellschaften stellte Prof. Dr. Philipp Jost von der Medizinischen Universität Graz einige davon vor.
Desmoidtumore sind seltene, lokal aggressive, fibroblastische Weichteiltumore, mit variablem Verlauf. Bislang erfolgte die Behandlung mit einer systemischen Chemotherapie. Bei Progression und/oder Symptomen kommen Sorafenib, pegyliertes liposomales Doxorubicin oder MTX-Kombinationen zum Einsatz.
Mit dem Gamma-Sekretase-Inhibitor Nitogacestat steht nun ein neuer Wirkstoff zur Verfügung, welcher von der FDA bereits zugelassen worden ist. In Europa steht eine Zulassung noch aus. Das Medikament greift in den Cleavage-Prozess das Notch-Signalwegs ein und gilt als erstes seiner Klasse.
Nirogacestat reduzierte das Risiko einer Krankheitsprogression signifikant (Gounder M et al. N Engl J Med 2023). Dabei zeigte sich in der Zulassungsstudie ein Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) in allen untersuchten Subgruppen, auch nach einer Vorbehandlung mit Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI).
Die Symptomschwere konnte durch die Behandlung im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant reduziert werden und so die Lebensqualität verbessern. Nirogacestat ist gut verträglich, allerdings wurde eine Ovarialtoxizität festgestellt (bei 75% der Frauen im gebärfähigen Alter). Dies sollte bei der Therapie beachtet werden.
Der Delta-Like-Ligand 3 (DLL3) ist auf gesunden Zellen nur sehr gering in der Membran vorhanden. Bei Tumorzellen hingegen findet sich das Protein in hoher Zahl in der Membran. Der Antikörper Tarlatamab bindet an DLL3. Die Aktivierung von T-Lymphozyten erfolgt dabei auch ohne Neoantigenpräsentation über MHC-I. Dies reduziert einen möglichen Immunescape. Gerade bei kleinzelligen Bronchialkarzinomen (SCLC) liegt häufig eine Mutation von MHC-I vor.
In einer Studie zeigte sich bei vorbehandelten SCLC-Patientinnen und -Patienten ein verlängertes Gesamtüberleben (OS). (Ahn MJ et al. N Engl J Med 2023 ) Die Sicherheit war gut, mit 6% Nebenwirkungsbedingten Abbrüchen. Im längeren Follow-Up wurden keine neue sicherheitsrelevanten Ereignissen gefunden.
Jost berichtete auch von einem Patienten aus seiner Klinik, der mit Tarlatamab behandelt wird und sich seit 2,5 Jahren in Remission befindet. Die Behandlung erfolgt ambulant und der 58-Jährige ist in seinem Alltag nicht beeinträchtigt.
Bei 10-15% aller Tumore über alle Entitäten hinweg liegt ein Verlust des Enzyms MTAP vor, durch eine Deletion der chromosomalen Region 9p21. Besonders häufig ist dies beim Glioblastom und Mesotheliomen der Fall Dadurch kommt es zur Akkumulation des Substrats MTA. Der neue Wirkstoff AMG 193 ist ein PRMT5-Inhibitor, der zu Veränderungen der RNA-Expression, DNA-Reparatur und Splicing führt. Tumorzellen gehen dadurch in den Zellzyklusarrest, es kommt zu Seneszenz oder Apoptose.
Das Prinzip der synthetischen Letalität ist bereits länger bekannt, die hohe Rate an hämatologischer Toxizität hat jedoch den Einsatz früherer Substanzen verhindert. AMG 193 ist nun der erste MTA-kooperierende PRMT5-Inhibitor, der spezifisch bei MTAP-deletierten Tumoren eingesetzt wird.
In einer auf dem ESMO 2024 vorgestellten Studie mit mehrfach vorbehandelten (teilweise in 4. Linie) Krebspatientinnen und -patienten wurde AMG 193 untersucht. (Sacher A et al. ESMO 2024) Es handelte sich vor allem um Pankreaskarzinome, NSCLC und biliäre Karzinome, mit einer MTPA-Deletion.
In der Phase-I-Studie zeigte sich ein akzeptables Sicherheitsprofil, mit Übelkeit, Erbrechen und Fatigue als häufigsten Nebenwirkungen. Es gab keine klinisch signifikante Myelosuppression. Dies macht die Substanz zu einem geeigneten Kandidaten, der in weiteren klinischen Studien untersucht wird.
Checkpoint-Inhibitoren werden mittlerweile seit einigen Jahren eingesetzt. Während sich beim Melanom auch in den 10-Jahresdaten nur wenig Immunevasion zeigt (Larkin J et al. ESMO 2024), ist diese beim NSCLC hoch und macht die Therapie zu einer Herausforderung.
Bei beiden Tumorarten ist die Mutationslast hoch und kann die Unterschiede vermutlich nicht erklären. Eine Progression ist häufig, trotz hoher Mutationslast oder T-Zell-Aktivität. Ein Faktor, der bislang bei der Resistenz gegenüber Checkpoint-Inhibitoren beim NSCLC unterrepräsentiert war, sind neutrophile Granulozyten.
Mithilfe eines großen Einzelzell-Atlas konnte diese als neues Target identifiziert werden, da die Neutrophilen im Gewebe das Ansprechen auf eine Immuntherapie vorhersagen konnten. Die Zahl der Zellen definierte zudem Metastasierung und Überleben (Miao S et al. Cancers 2024).
Eine noch nicht veröffentlichte Untersuchung aus der Arbeitsgruppe von Jost analysierte die Genexpression in normalen Lungengewebe und Lungentumoren. Sowohl bei diesem Vergleich als auch zwischen frühen und späten Stadien, sowie geringer und hoher CD45-Expression und geringer und hoher Mutationslast, gab es ein Gen mit höchst unterschiedlicher Expression.
Bei dem Marker handelt es sich um die Rezeptor-interagierende Serin/Threonin-Proteinkinase 3 (RIPK3), welche bislang bei Lungenkrebs nicht als relevant bekannt war. RIPK3 ist ein essentielles Protein im programmierten und regulierten Zelltod (Nekroptose).
RIPK ist in Lungenkrebszellen unterdrückt und die Expression korreliert positive mit dem Überleben, was für die Eigenschaft als Tumorsuppressor spricht. Ist die Expression gering, ist die Rekrutierung von Immunzellen reduziert. Dies bestätigte sich auch im Mausmodell Kras-induzierter Lungentumore.
Es können also noch immer neue, relevante Gene in unterschiedlichen Tumorentitäten entdeckt werden und für neue Hoffnung sorgen, so Jost abschließend.
Titelbild: Getty Images | mesh cube