Im Rahmen des 50. Kongresses der European Society for Medical Oncology (ESMO) präsentierten Prof. Dr. med. Naureen Starling (Onkologin, The Royal Marsden, London) und Dr. med. Paolo Nuciforo (Pathologe, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona) ein Update zur Liquid Biopsy und Biomarkeranalyse beim CRC. 

Mittels ctDNA aus einer Liquid Biopsy können CRC nicht-invasiv molekularpathologisch analysiert und klassifiziert werden. Die Einsatzgebiete der ctDNA sind vielfältig, berichtete Frau Prof. Dr. Starling in ihrem Vortrag. Klinisch relevant sei sie aktuell vor allem in fortgeschrittenen Tumorstadien.

Für die Anwendung in frühen Stadien, wie beispielsweise für Tumorscreening oder adjuvante Therapiesteuerung, ist die Methodik noch nicht zuverlässig genug. Diese Bereiche werden derzeit intensiv erforscht und in klinischen Studien untersucht.

Klinisch validiert ist die ctDNA beim fortgeschrittenen CRC für das nicht-invasive „Genotyping“. Dabei wird das genetische Profil des Tumors in der zirkulierenden DNA identifiziert. So lassen sich Resistenzmechanismen auf zielgerichtete Therapien und Rezidive frühzeitig erkennen und zur Überwachung des Therapieansprechens nutzen.

Der Nachweis von ctDNA hat auch prognostische Relevanz. Studien zeigten, dass sich der positive Nachweis von ctDNA negativ auf das krankheitsfreie Überleben auswirkt. 

Sequenzierungstechnologien haben das Verständnis für genetische Mechanismen des CRC erweitert und den Grundstein für die Präzisionsmedizin gelegt, informierte Dr. Nuciforo zu Beginn seines Vortrags. Was mit einem Gen und einem dazu passenden Medikament begann, ist heute multi-molekular und multi-medikamentös.

Next Generation Sequenzing (NGS) ist seines Erachtens das beste Verfahren, um Biomarker zu bestimmen, da diese neben Mutationen, Amplifikationen und Fusionen auch Resistenzmechanismen kosteneffektiv erkennt.

Für eine zielgerichtete Therapie des CRC sollten im metastasierten Stadium frühzeitig etablierte Biomarker bestimmt werden. Dazu zählen insbesondere:

Neben ctDNA und Mikrobiom ist die CMS-Subtypisierung Gegenstand aktueller Forschung. Sie klassifiziert das CRC auf Grundlage der Transkriptome und unterscheidet 4 Subtypen (CMS 1–4). Diese sind bezüglich Krankheitsprognose und Therapieansprechen relevant.

So sind CMS1-CRC häufig mikrosatelliteninstabil (MSI high) und sprechen gut auf Immuntherapie an. Wohingegen CMS4-Tumore ein schlechtes Therapieansprechen und damit ein schlechtes Outcome zeigen.

Laut Dr. Nuciforo ist es allerdings eine Herausforderung die CMS-Subtypisierung im klinischen Alltag zu etablieren, da die Klassifizierung ursprünglich mit qualitativ sehr hochwertigem Gewebe und einer Gesamttranskriptom-Analyse vorgenommen wurde. In der klinischen Praxis stehen routinemäßig dagegen nur FFPE (Formalin-fixiertes, Paraffin-eingebettetes)-Gewebe und kleinere Panels oder Immunhistochemie zur Verfügung. Durch intratumorale Heterogenität können mehrere Sub-Subtypen im selben Tumor vorliegen. Und bei fortschreitender Erkrankung ist regelmäßig eine Reklassifizierung des Tumors nötig. 

Die Zukunft liegt für Dr. Nuciforo in der Verbesserung der Subtypen-Zuordnung durch Multiomics (Genom, Transkriptom, Proteom, Mikrobiom). Das könnte die Entwicklung CMS-spezifischer Therapien und die Implementierung von neuen therapeutischen Strategien ermöglichen.