Der irreversible Tyrosinkinase-Inhibitor Zongertinib von Boehringer Ingelheim führte in einer Phase-1-Studie bei 56 (76%) der 74 nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und HER2-Mutation zu einem objektiven Ansprechen, davon sprachen 8 Patienten (11%) komplett an. Das Ansprechen hielt 15,2 Monate an. „Dieses orale, zielgerichtete Medikament scheint eine wirksame Alternative zur Chemotherapie in der Primärtherapie dieser aggressiven Erkrankung zu sein,“ schlussfolgert die internationale Arbeitsgruppe im New England Journal of Medicine. 

Zongertinib ist ein oral anwendbarer, irreversibler Tyrosinkinase-Inhibitor, der selektiv HER2 hemmt und dabei den Wildtyp-EGFR schont. Hierdurch werden Nebenwirkungen verringert. In der Phase-1b-Studie Beamion LUNG-1 wurde Zongertinib in 5 Patientenkohorten mit HER2-mutiertem, fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC untersucht. Aufgrund der bisherigen Ergebnisse in den Kohorten 1, 3 und 5 wurde der Tyrosinkinase-Inhibitor u.a. in den USA beschleunigt für Patienten mit vorbehandeltem und nicht vorbehandeltem HER2-mutiertem NSCLC zugelassen. 

In Kohorte 2 der Studie wurde Zongertinib in der Erstlinientherapie untersucht. 74 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-mutiertem NSCLC erhielten täglich 120 mg Zongertinib. 76% sprachen objektiv an, das progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 14,4 Monaten. Bei 47% der Patienten mit aktiven Hirnmetastasen zeigte sich ein intrakranielles Ansprechen. Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥ 3 traten bei 14 Patienten (19%) auf. 

In der Phase-3-Studie Beamion Lung-2 wird der irreversible Tyrosinkinase-Inhibitor derzeit im Vergleich zur Standardtherapie untersucht. 

Die Behandlung mit dem in klinischer Entwicklung befindlichen KRAS-G12C-Inhibitor Elisrasib führte bei Patienten mit vorbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zu ermutigenden Ansprechraten. Dies ergab eine Phase-1/2-Studie, die bei der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) am 19. April 2026 in San Diego vorgestellt worden ist (Abstract CT020). Das Lungenkarzinom der eingeschlossenen Patienten wies eine KRAS-G12C-Mutation auf und war nach vorherigen Therapien fortgeschritten. 

Die G12C-Mutation ist die häufigste KRAS-Veränderung beim NSCLC. Von den bisher verfügbaren KRAS-G12C-Inhibitoren Sotorasib und Adagrasib profitieren jedoch nur etwa 30% der Patienten. 

Elisrasib ist ein KRAS-G12C-Inhibitor der nächsten Generation, der – ähnlich wie die KRAS-Inhibitoren der 1. Generation – selektiv an mutierte KRAS G12C bindet, im inaktiven Zustand blockiert und so die onkogene Wirkung hemmt. Elisrasib bindet jedoch rascher und stärker an das Zielmolekül, was zu stärker anhaltender Hemmung führt. Außerdem kann es die Blut-Hirn-Schranke überwinden.

Die in San Diego vorgestellte Analyse umfasste 165 Patienten, die Elisrasib oral einmal täglich in 21-Tage-Zyklen in 6 Dosierungen von 50 bis 900 mg erhielten, wobei 600 mg die empfohlene Dosis waren. 

Die Wirksamkeitsanalyse umfasste 84 Teilnehmer, die noch keinen KRAS-G12C-Inhibitor erhalten hatten, und 31 Patienten, die KRAS-G12C-Inhibitor-refraktär waren. In der KRAS-G12C-Inhibitor-naiven Kohorte lagen die Gesamtansprechrate und Krankheitskontrollrate mit 600 mg/Tag bei 58,8% bzw. 98,5%. Das mediane PFS betrug 12,2 Monate, die Gesamtüberlebensrate (OS) nach 12 Monaten 72%.

Bei Patienten mit einer KRAS-G12C-Inhibitor-Vortherapie lag die Gesamtansprechrate bei 32,3%; die Krankheitskontrollrate betrug 83,9%. Das mediane PFS lag bei 8,1 Monaten, das 12-Monats-OS bei 71%. Ein Tumoransprechen wurde auch bei Patienten mit Hirnmetastasen beobachtet.

Die Ergebnisse müssen nun in größeren, längeren Vergleichsstudien bestätigt werden.

Der KRAS-G12D-Inhibitor Zoldonrasib (1200 mg/Tag) führte bei 27 Patienten mit vorbehandeltem KRAS-G12D-mutiertem NSCLC zu einer Ansprechrate von 52% und einer Krankheitskontrollrate von 93% bei einem günstigen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Dies zeigte eine aktualisierte Analyse aus einer derzeit noch laufenden Phase-1-Studie, die bei der AACR-Jahrestagung vorgestellt worden ist (Abstract CT021).

Für Tumoren mit KRAS-G12D-Mutationen gibt es derzeit keine gezielte Therapie. Diese Mutationen finden sich bei etwa 4% aller Patienten mit NSCLC sowie z. B. bei einem erheblichen Teil der Patienten mit Pankreaskarzinomen und anderen gastrointestinalen Karzinomen. 

KRAS wechselt zwischen einem aktiven (ON) Zustand und einem inaktiven (OFF) Zustand. Mutationen blockieren KRAS im aktiven Zustand, was zu unkontrollierter onkogener Signalübertragung führt. 

Zoldonrasib ist ein oraler, G12D-selektiver Tri-Komplex-RAS(ON)-Inhibitor, der mit KRAS einen Komplex bildet. Dieser Komplex verhindert, dass KRAS wichtige nachgelagerte Effektorproteine aktiviert, die am Überleben und Wachstum der Zellen beteiligt sind. 

Die aktuelle Analyse aus einer noch laufenden Phase-1-Studie bei soliden Tumoren umfasste Patienten mit vorbehandeltem NSCLC, die Zoldonrasib 1.200 mg/Tag erhalten haben. Bei 13% kam es zu Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥ 3 wie Durchfall und Anämie. 

Von den ausgewerteten 27 Patienten sprachen 52% objektiv auf die Therapie an, bei 93% konnte die Erkrankung kontrolliert werden. Das mediane PFS lag bei 11,1 Monaten, das mediane OS ist nicht erreicht. Das 12-Monats-OS lag bei 73%. 

Nach Aussage der Autoren liefern diese Ergebnisse ein erstes ermutigendes Signal, das Zoldonrasib bei KRAS-G12D-Mutation wirksam sein könnte. Dies muss in weiteren Studien bestätigt werden, die teilweise schon begonnen haben.

Bei Frauen mit rezidiviertem, fortgeschrittenen, Platin-resistentem Ovarialkarzinom konnte mit einem neuen Antikörper-Arzneistoff-Konjugat (ADC) in einer ersten Studie eine Ansprechrate von 52,9% und eine Krankheitskontrollrate von 100% erreicht werden. Die chinesische Studie wurde bei der AACR-Jahrestagung vorgestellt (Abstract CT037).

Das in klinischer Entwicklung befindliche ADC QLS5132 bindet an das Protein Claudin-6 (CLDN6). CLDN6 kommt im normalen Gewebe kaum vor, wird jedoch in verschiedenen Tumorgeweben wie Ovarial- oder Lungenkarzinom stark exprimiert. An den CLDN6-Antikörper in QLS5132 ist der Topoisomerase1-Inhibitor QLS6916 im Verhältnis 1:8 gebunden. 

In der einarmigen Phase-1-Studie erhielten 28 Frauen mit vorbehandeltem, fortgeschrittenen Ovarialkarzinom das ADC alle 3 Wochen in Dosierungen von 1,6 mg/kg, 3,2 mg/kg, 4,8 mg/kg, 5,6 mg/kg und 6,4 mg/kg Körpergewicht. Bei 9 Patienten (32,1%) kam es zu Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥ 3, meist hämatologische Nebenwirkungen.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,2 Monaten hatten 9 Patientinnen unter verschiedenen Dosierungen partiell angesprochen, wobei bei 2 Frauen keine CLDN6-Expression nachweisbar war.

Über alle Dosierungsstufen hinweg sprachen von 18 auswertbaren Patientinnen 50% objektiv an, die Krankheit konnte bei 94,4% kontrolliert werden. Bei den 18 auswertbaren Patientinnen, die eine Dosierung ≥3,2 mg/kg erhalten hatten, stiegen die objektive Ansprechrate und die Krankheitskontrollrate auf 52,9% bzw. 100%. Mit einer Dosierung von 4,8 mg/kg Körpergewicht lag die Ansprechrate bei 55,6%. 

Bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem, duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) verbesserte die orale Gabe des RAS-Inhibitors Daraxonrasib im Vergleich zu Standard-Chemotherapie das progressionsfreie (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane OS unter Daraxonrasib lag bei 13,2 Monaten gegenüber 6,7 Monaten unter Chemotherapie (Hazard-Ratio 0,40; p < 0,0001).

Daraxonrasib wurde im Allgemeinen gut vertragen. Diese Ergebnisse der globalen, randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studie RASolute 302 hat Revolution Medicines in einer Pressemitteilung veröffentlicht.

Daraxonrasib ist ein in klinischer Entwicklung befindlicher oraler, multiselektiver, nicht-kovalenter RAS(ON)-Inhibitor. Er soll bei Krebserkrankungen eingesetzt werden, die durch häufige RAS-Mutationen verursacht werden, wie Pankreaskarzinom, NSCLC und Kolonkarzinom. Derzeit wird die Substanz in 4 Phase-3-Studien untersucht, und zwar 3 Studien bei PDAC und eine Studie bei NSCLC.

Bei 20 Patienten mit Smoldering multiplem Myelom (SMM) mit hohem Progressionsrisiko führte die einmalige Gabe von Ciltacabtagen Autoleucel (Cilta-Cel) in allen Fällen zur MRD-Negativität. Es konnte also keine minimale Resterkrankung mehr nachgewiesen werden. Dies ergab die Phase-2-Studie CAR-PRISM, deren Ergebnisse bei der AACR-Jahrestagung vorgestellt (Abstract CT103) und parallel in Nature Medicine publiziert worden sind.

Das Smoldering Myelom ist eine Vorstufe der aktiven Myelom-Erkrankung. Meist werden Smoldering-Myelom-Patienten mit einer Watch-and-Wait-Strategie überwacht. Etwa die Hälfte der Erkrankten mit hohem Risiko entwickelt ein aktives multiples Myelom. In der Hochrisiko-Gruppe wurden daher schon verschiedene Therapieregime untersucht, um die Entwicklung der aktiven Erkrankung zu verhindern oder zu verzögern. Bislang ist hierfür nur Daratumumab aufgrund der Ergebnisse der Phase-3-Studie Aquila zugelassen. Es muss allerdings über 3 Jahre gegeben werden.

In der Proof-of-Concept-Studie CAR-PRISM haben Forscher nun mit der CAR-T-Zelltherapie einen weiteren Behandlungsansatz bei Patienten mit Hochrisiko-SMM untersucht. Cilta-Cel hatte sich schon bei rezidiviertem MM als hoch wirksam erwiesen und es muss nur einmalig verabreicht werden. 

Außerdem sind nach Aussage der Untersucher T-Zellen bei SMM noch fitter. Deshalb könnte die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie noch besser sein als bei aktivem MM.

Ein Hochrisiko-SMM war in der Studie nach dem 20/2/20-Modell definiert. Die Patienten mussten in der Knochenmark-Biopsie mehr als 20% Plasmazellen, einen M-Protein-Blutspiegel von mehr 2 g/dl und einen Leichtketten-Quotienten über 20 aufweisen. In die Studie wurden auch Patienten mit einem Plasmazellanteil von mehr als 10% aufgenommen, wenn sie zusätzliche Hochrisiko-Marker oder einen IMWG-Gesamt-Score von 9 oder höher aufwiesen. 

Alle Patienten erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid über 3 Tage, gefolgt von 2 Tagen Pause vor der Cilta-Cel-Infusion.

Nach der einmaligen Gabe von Cilta-Cel kam es bei allen Patienten zu einem Zytokin-Freisetzungs-Syndrom, meist vom Schweregrad 1. Weitere häufige Nebenwirkungen waren transiente hämatologische Toxizitäten, wie Neutropenie vom Schweregrad 3 oder 4. Neurotoxizität im Zusammenhang mit nicht-immunologischen Effektorzellen (NINT) wurde bei 7 Patienten beobachtet, von denen bei der Datenanalyse noch 3 Patienten Beeinträchtigungen wie Bewegungsstörungen oder neurokognitive Symptome aufwiesen. 

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,3 Monaten erreichten alle 20 Patienten innerhalb von einem Monat im Median MRD-Negativität, die über die Nachbeobachtungszeit anhielt. Alle Patienten sprachen auf die Therapie an. Während der Nachbeobachtung kam es weder zu Krankheits- noch zu Todesfällen. 

Eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um die Dauer des Ansprechens festzustellen und um das Nutzen/Risiko-Verhältnis der frühen Gabe von Cilta-Cel bei Hochrisiko-SMM zu beurteilen.

Die Einstufung des Hochrisiko-SMM ist nach Aussage der Diskutantin Prof. Dr. Krina K. Patel, MD Anderson Cancer Center, Houston, ein kritischer Punkt. Die bislang durchgeführten Studien arbeiten mit unterschiedlichen Definitionen. So hatten in der Aquila-Studie mit Daratumumab nur 40% der Patienten nach dem 20/2/20-Modell ein hohes Risiko. Daher sind auch Vergleiche der Studien untereinander kaum möglich. Außerdem ist die Toxizität der Therapie bei bislang asymptomatischen Personen ein Problem.

Die Frage sei, so Patel, welche Patienten für diese Therapie geeignet seien. Diese sind ihrer Meinung nicht durch einen breiten Hochrisiko-Score definierte Patienten, sondern nur solche, bei denen mit ziemlicher Sicherheit eine baldige Progression droht. Außerdem sollte die präventive Therapie nicht nur Biomarker bessern, sondern klinische Endorgan-Schäden vermeiden. Toxizität, Logistik und Kosten müssten in einem solchen Rahmen sein, um den Einsatz bei einer asymptomatischen Patientengruppe zu rechtfertigen, so die Myelom-Spezialistin aus Texas.