Chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind häufig, progressiv und enden nicht selten in einer terminalen Niereninsuffizienz. Pathophysiologisch spielen eine persistierende Entzündung und tubulointerstitielle Fibrose eine Schlüsselrolle. Trotz aktueller Therapieoptionen wie Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und des natriumabhängigen Glukosetransporters 2 (SGLT2) fehlen bislang gezielte pharmakologische Strategien, um die fibrotische Progression wirksam zu stoppen. Der Transiente Rezeptor-Potenzial-Kationenkanal Subtyp-6 (TRCP6), ein Kalzium-permeabler Kationenkanal, ist als Treiber fibrotischer Prozesse in verschiedenen Organen beschrieben. Frühere Studien an Mäusen deuten an, dass eine TRPC6-Blockade die Nierenfibrose reduzieren kann – die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen waren jedoch unklar. 

Ein Forschungsteam aus Greifwald hat nun in einer aktuellen Studie  bei mehr als 20.000 Zellen eines murinen Modells der einseitigen Ureterobstruktion (UUO) sowie im 2-Monats-Modell der chronischen Ischämie-Reperfusionsschädigung (post I/R) die Effekte des selektiven TRPC6-Hemmers SH045 untersucht. Die Forschenden nutzten Einzelzell-RNA-Sequenzierung und räumliche Transkriptomik, um die Auswirkungen von SH045 auf die zelltypspezifischen Transkriptome zu analysieren und funktionelle Signalnetzwerke zu identifizieren, die von dem Wirkstoff beeinflusst werden. Zum Vergleich wurden außerdem menschliche Gewebeproben von Personen mit CKD untersucht. Die Ergebnisse wurden kürzlich im Journal Advanced Science veröffentlicht.

Die Behandlung mit SH045 führte zu einer Zunahme von Endothelzellen (+63,3 %) und Fibroblasten (+75,2 %) bei gleichzeitiger Reduktion inflammatorischer Zellen (v. a. dendritische Zellen und T-Zellen). Andere Zelltypen blieben unverändert.

Sowohl im UUO-Modell als auch im chronischen post-I/R-Modell zeigte SH045 eine vergleichbare Wirkung.

Ein zentrales Ergebnis der Studie war die Entdeckung einer bislang unbekannten Endothelzellpopulation, die sich in Medulla und Cortex der Niere fand. Dieses endothelial cell regulating inflammatory network (ECRIN) dient als Empfänger des vascular endothelial growth factor (VEGF)-Signalwegs. SH045 erhöhte die Transkription der Gene dieses Signalwegs, was den altersbedingten Verlust von Kapillaren hemmt, dadurch die Durchblutung des Gewebes verbessert und so Alterung und Degeneration entgegenwirkt. Außerdem zeigte sich in den neuartigen Zellen eine starke Expression des GAS6-Gens und eine hohe Aktivität des GAS-Signalwegs, der in verschiedenen Organen antiinflammatorische Effekte hat. 

Die Greifswalder Studie liefert einen detaillierten molekularen Mechanismus, wie die Hemmung von TRPC6 über die Beeinflussung von Endothel- und Fibroblastenpopulationen die Entzündung und Bildung einer extrazellulären Matrix in der Niere hemmen könnte. Die Identifikation von ECRIN und F2-Fibroblasten könnte für die Zukunft vielversprechende Therapieansätze bieten. Klinisch wäre es möglich, dass TRPC6-Inhibitoren wie SH045 zusammen mit Standardtherapien (z. B. SGLT2-Hemmern) die Progression der CKD verlangsamen – besonders bei fibrosegetriebenen Verläufen. Um das Potenzial dieser gezielten, zelltypbasierten Intervention für die Praxis zu bewerten, wird es jedoch entscheidend sein, die Erkenntnisse in Humanstudien zu bestätigen.