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Anämie ist eine häufige Komplikation bei Menschen mit CKD, und sie geht mit einer substanziellen Morbidität und Mortalität einher. Das Management einer Anämie ist daher ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Menschen mit CKD. Seit 2012 die entsprechende KDIGO-Leitlinie erstmals veröffentlicht wurde, hat sich jedoch einiges geändert. Unter anderem sind neue Therapien wie Hypoxie-induzierbarer-Faktor-Prolylhydroxylase-Inhibitoren (HIF-PHIs) auf den Markt gebracht worden, und auch die Evidenzlage für konventionelle Therapeutika wie intravenöses Eisen hat sich seitdem weiterentwickelt. Um diesen Umständen Rechnung zu tragen, wurde die Leitlinie umfassend überprüft und aktualisiert.1
Neue Eisenmangel-Terminologie
Bislang unterschied die Leitlinie 2 Eisenmangel-Zustände; diese wurden als „absoluter Eisenmangel“ und „funktioneller Eisenmangel“ bezeichnet. Diese Zustände wurden nun umbenannt, und zwar in „systemischer Eisenmangel“ und „Eisen-restriktive Erythropoese“.
Ein systemischer Eisenmangel ist durch verminderte Mengen an zirkulierendem und gespeichertem Eisen gekennzeichnet, üblicherweise definiert als Transferrinsättigung (TSAT) < 20 % und Ferritin < 100 µg/l bei Personen mit CKD, die keine Hämodialyse erhalten, bzw. TSAT < 20 % und Ferritin < 200 µg/l bei Personen mit CKD; die eine Hämodialyse erhalten.
Eine Eisen-restriktive Erythropoese ist durch reduzierte Spiegel an zirkulierendem Eisen gekennzeichnet, welche die Produktion von roten Blutkörperchen begrenzen, obwohl die Eisenspeicher ausreichend gefüllt sind. Typisch sind Ferritinwerte >100–200 µg/l und eine TSAT < 20 %.
Wen wie oft auf Anämie und Eisenmangel testen?
Die Leitlinie empfiehlt, bei Menschen mit CKD sowohl initial im Rahmen der Überweisung als auch regelmäßig während der Nachsorge sowie bei Verdacht auf Anämie aufgrund von Symptomen eine Anämietestung durchzuführen; die empfohlene Häufigkeit der regelmäßigen Anämietestung hängt dabei von der glomerulären Filtrationsrate (GFR) ab (Tabelle 1). Die Anämietestung soll der Leitlinie zufolge die folgenden Untersuchungen umfassen:
- großes Blutbild
- Retikulozyten (Retikulozytenproduktionsindex)
- Ferritin
- TSAT
Tabelle 1: Empfohlene Häufigkeit für eine Anämietestung bei Personen mit CKD. Modifiziert nach [1].
Die empfohlenen Intervalle sind Mindesthäufigkeiten für die Messung des Hämoglobinspiegels. Für Personen, die Erythropoese-stimulierende Agenzien oder HIF-PHIs einnehmen, wird ebenso wie für Personen, bei denen der Hämoglobinspiegel unter dem Zielbereich liegt oder bei denen eine rasche Progression der CKD auftritt, eine höhere Testhäufigkeit empfohlen. G3: moderat verminderte GFR (30–59 ml/min/1,73 m2); G4: stark verminderte GFR (15–29 ml/min/1,73 m2); G5: Nierenversagen (< 15 ml/min/1,73 m2); CKD G5D: CKD G5 unter Dialyse.
Wann welche weiterführende Diagnostik?
Wird eine Anämie festgestellt (gemäß Definition der World Health Organization [WHO]: Hämoglobin [Hb] < 13 g/dl bei Männern bzw. < 12 g/dl bei Frauen), empfiehlt die Leitlinie, anhand des Ferritin-Werts festzustellen, ob eine schwere Eisenmangelanämie vorliegt (i. d. R. bei Ferritin-Werten < 45 µg/l). Ist dies der Fall, ist ein Blutverlust die wahrscheinlichste Ursache, daher gilt es, die vermutete Lokalisation der Blutung abklären zu lassen (z. B. urologisch, gynäkologisch oder gastroenterologisch).
Liegt keine schwere Eisenmangelanämie vor, sollte der Leitlinie zufolge abhängig von Ferritin- und TSAT-Wert entweder direkt eine Eisenbehandlung in Erwägung gezogen werden oder ein vollständiges Anämie-Screening erfolgen, das folgende Parameter umfasst:
- Peripheres Blutbild
- Haptoglobin und Laktat-Dehydrogenase
- C-reaktives Protein (CRP)
- Vitamin B12
- Folsäure
- Leberfunktionstests
- M-Protein, freie leichte Ketten und Bence-Jones-Protein im Urin
- Thyroidea-stimulierendes Hormon (TSH)
- Parathyroidhormon (PTH)
- Stuhlanalyse
- Parasiten
Bei wem eine Eisentherapie beginnen?
Bei Menschen mit Anämie und CKD G5, die eine Hämodialyse erhalten (CKD G5HD), empfiehlt die Leitlinie die Einleitung einer Eisentherapie, wenn der Ferritin-Wert ≤ 500 ng/ml und TSAT ≤ 30 % liegt. Intravenöses Eisen sollte gegenüber oralem Eisen bevorzugt werden.
Bei Menschen mit Anämie und CKD, die keine Dialyse oder eine Peritonealdialyse (CKD G5PD) erhalten, spricht sich die Leitlinie für die Einleitung einer Eisentherapie in folgenden Fällen aus:
- Ferritin < 100 ng/ml und TSAT < 40 %
- Ferritin 100 ng/ml bis < 300 ng/ml und TSAT < 25 %
Orale oder intravenöse Eisentherapie?
Die Wahl zwischen oralem Eisen und intravenösem Eisen sollte basierend auf den Werten und Präferenzen der betroffenen Person, dem Grad der Anämie und des Eisenmangels sowie der relativen Wirksamkeit, Verträglichkeit und den Kosten der jeweiligen Behandlung getroffen werden.
Wenn nach 1–3 Monaten einer optimalen oralen Therapie keine ausreichende Wirkung festgestellt wird oder die Therapie schlecht vertragen wird, empfiehlt die Leitlinie einen Wechsel zu intravenösem Eisen.
Die Leitlinie spricht sich nicht für eine bestimmte intravenöse Eisenformulierung auf, sondern rät dazu, die Wahl abhängig von den Kosten und den individuellen Präferenzen der Betroffenen sowie von der Sicherheit, Verträglichkeit und den empfohlenen Dosierungsschemata abhängig zu machen.
Wann die Eisensubstitution aussetzen?
Bei Menschen mit CKD, die mit Eisen behandelt werden, empfiehlt die Leitlinie, alle 3 Monate Hb, Ferritin und TSAT zu bestimmen, wenn diese keine Dialyse oder eine Peritonealdialyse (CKD G5PD) erhalten. Für Hämodialysepatientinnen und -patienten (CKD G5HD) wird ein kürzeres Intervall von 1–3 Monaten empfohlen. Wird ein Ferritin-Wert > 700 ng/ml oder TSAT-Wert ≥ 40 % festgestellt, kann die Eisentherapie ausgesetzt werden.
Im Fall einer aktiven systemischen Infektion soll der Leitlinie zufolge die Eisentherapie temporär pausiert werden.
Bei wem ESAs oder HIF-PHIs einsetzen?
Bei Menschen mit Anämie und CKD sollten vor Beginn der Behandlung mit einem Erythropoese-stimulierenden Agens (ESA) oder einem HIF-PHI alle behebbaren Ursachen der Anämie, einschließlich Eisenmangel, behandelt werden. Zu den potenziell reversiblen Ursachen einer Anämie gehören beispielsweise:
- Hypothyreose, Hyperparathyreoidismus
- Infektion und/oder Inflammation
- Hämodialyse-bedingter Blutverlust, inadäquate Dialyse
- GI-Blutung, Fehlernährung
- Eisenmangel, B12-/Folsäuremangel, Knochenmarkfunktionsstörung (reine Erythrozytenaplasie, myeloplastische Störungen, Infiltration, Fibrose), Hämolyse
- Maligne Erkrankungen
Unabhängig vom Dialyse-Status sollte die Entscheidung über den Einsatz von ESAs oder HIF-PHIs zur Erhöhung des Hb-Wertes in einem gemeinsamen Entscheidungsprozess mit den Betroffenen gefällt werden, wobei die individuellen Symptome, das Schadenspotenzial durch Erythrozyten-Transfusionen und das potenzielle Risiko von unerwünschten Ereignissen (z. B. Schlaganfall, kardiovaskuläre Ereignisse und Krebs) zu berücksichtigen sind.
Der Grund: Es gibt Hinweise auf ein höheres Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und Gefäßzugangsthrombosen bei HIF-PHIs im Vergleich zu ESAs, zumindest bei bestimmten CKD-Populationen und für bestimmte HIF-PHI-Wirkstoffe. Außerdem sind die langfristigen Risiken und Vorteile von HIF-PHIs in der breiteren Population von Menschen, die außerhalb klinischer Studien behandelt werden, unbekannt, da die ersten Wirkstoffe aus dieser Gruppe erst vor wenigen Jahren in der EU zugelassen wurden.
Für Personen mit Anämie und CKD G5D schlägt die Leitlinie als Grenzwert für die ESA-Therapie-Initiierung eine Hb-Konzentration von ≤ 9,0–10,0 g/dl vor. Für Personen mit Anämie und CKD, die keine Dialyse erhalten, sollte die Wahl des Grenzwerts abhängig gemacht werden von:
- der Anwesenheit von Anämie-bedingten Symptomen
- den potenziellen Vorteilen höherer Hb-Konzentrationen
- den potenziellen Risiken einer Erythrozyten-Transfusion und der ESA-Therapie
Was gibt es bei der ESA-Therapie zu beachten?
Die Leitlinie gibt für die verschiedenen ESAs konkrete Dosierungsempfehlungen für die Initialtherapie sowie Hinweise zu Dosisanpassungen. Grundsätzlich sollte die initiale ESA-Dosis abhängig von der Hb-Konzentration, dem Körpergewicht und den klinischen Umständen gewählt werden. Dosisanpassungen sollten nicht häufiger als alle 4 Wochen erfolgen – außer der Hb-Wert steigt innerhalb von 2–4 Wochen nach Beginn der Therapie um > 1,0 g/dl, dann sollte die Dosis direkt um 25–50 % reduziert werden.
Hinsichtlich des Verabreichungswegs (subkutan vs. intravenös) sollte bei Erwachsenen und Kindern mit Anämie und CKD G5HD die Entscheidung anhand verschiedener Faktoren wie Präferenz, Kosten und lokaler Gepflogenheiten getroffen werden. In allen anderen Fällen spricht sich die Leitlinie dafür aus, der subkutanen Verabreichung den Vorzug zu geben.
Für die ESA-Erhaltungstherapie empfiehlt die Leitlinie, bei Erwachsenen mit Anämie und CKD einen Hb-Wert von < 11,5 g/dl anzustreben. Bei der Wahl des Hb-Zielwerts gilt es, sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern die potenziellen Vorteile, zum Beispiel Verbesserungen der Lebensqualität und Vermeidung von Erythrozyten-Transfusionen, gegen die Risiken abzuwägen. Es sollte die geringste ESA-Dosis gewählt werden, die nötig ist, um das Behandlungsziel zu erreichen und zu halten. Nach der Initiierung sollte die Bestimmung des Hb-Werts engmaschig (alle 2–4 Wochen) erfolgen, in der Erhaltungsphase mindestens alle 3 Monate.
Was gibt es bei der HIF-PHI-Therapie zu beachten?
Grundsätzlich sollten ESAs und HIF-PHIs niemals in Kombination verabreicht werden. Hinsichtlich der Initiierung einer HIF-PHI-Therapie gibt die Leitlinie zu bedenken, dass es keine validierten Hb-Grenzwerte gibt, sie rät aber dazu, sich an den Empfehlungen für die Initiierung einer ESA-Therapie zu orientieren.
Die Leitlinie gibt umfassende Empfehlungen zu Initialdosis, Maximaldosis und Dosierungsfrequenz für die verschiedenen HIF-PHI-Therapeutika. Auch hier gilt grundsätzlich: Es sollte die niedrigste Dosis gewählt werden, die nötig ist, um die Anämie-bedingten Symptome zu lindern und Erythrozyten-Transfusionen zu vermeiden.
Bei der Verabreichung von HIF-PHIs sollte der Hb-Spiegel 2–4 Wochen nach Beginn oder Dosisanpassungen und anschließend alle 4 Wochen während der Therapie überwacht werden. Wird die gewünschte erythropoetische Reaktion nach 3–4 Monaten nicht erreicht, sollte die HIF-PHI-Therapie abgebrochen werden. Bei Personen mit kardiovaskulären oder thromboembolischen Ereignissen, Gefäßzugangsthrombosen oder neu aufgetretenen malignen Erkrankungen unter der HIF-PHI-Therapie sollte die Behandlung pausiert werden.
Bei Personen mit unzureichendem Ansprechen auf eine ESA-Therapie sollte nur dann eine HIF-PHI-Behandlung in Erwägung gezogen werden, wenn eine mehr als leichte Anämie mit Anämie-bedingten Symptomen oder Einschränkungen besteht und sich keine reversible Ursache für die Anämie finden lässt oder das unzureichende Ansprechen trotz identifizierter Ursache weiter persistiert.
Erythrozyten-Transfusionen zur Behandlung von Anämie bei CKD
Bei Menschen mit Anämie und CKD sollte die Transfusion von Erythrozyten in ein umfassendes Behandlungskonzept eingebettet sein; die Leitlinie plädiert dafür, Vorteile und Risiken im Rahmen eines gemeinsamen Entscheidungsfindungsprozesses sorgfältig gegeneinander abzuwägen. Die Entscheidung sollte nicht anhand arbiträrer Hb-Grenzwerte getroffen werden, sondern auf Grundlage der Anämie-bedingten Anzeichen und Symptome.
Im Fall einer chronischen Anämie gibt es bestimmte Konstellationen, bei denen die Vorteile der Erythrozyten-Transfusion die Risiken überwiegen können, darunter:
- Wenn eine ESA- oder HIF-PHI-Therapie unwirksam ist (z. B. bei Personen mit Hämoglobinopathien, Knochenmarksversagen oder ESA- bzw. HIF-PHI-Resistenz)
- Wenn die ESA- oder HIF-PHI-Therapie mit einem hohen Risiko einhergeht (z. B. bei Personen mit vorangegangener oder akuter maligner Erkrankung oder stattgehabtem Schlaganfall)
Auch im Fall einer akuten Anämie gibt es Konstellationen, die für eine Erythrozyten-Transfusion sprechen, darunter:
- Wenn eine schnelle Korrektur der Anämie erforderlich ist, um den Zustand der betroffenen Person zu stabilisieren (z. B. bei akuter Blutung oder instabiler koronarer Herzkrankheit)
- Wenn eine schnelle präoperative Hb-Korrektur erforderlich ist
