Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist ein typisches Beispiel für eine durch ein einzelnes Gen verursachtes Risiko. Sie betrifft etwa 1:250 Personen und beruht meist auf Mutationen in LDLR, APOB oder PCSK9. Unbehandelt führt sie zu frühzeitigen kardiovaskulären Ereignissen. Dem gegenüber steht die polygenetische Risikokonstellation, bei der zahlreiche Genvariaten mit jeweils geringem Einzeleffekt additiv wirken. Der Polygenic Risk Score (PRS) aggregiert diese Einzelrisiken zu einem quantifizierbaren Gesamtrisiko.

Personen im obersten 5-Prozent-Bereich des PRS weisen ein drei- bis fünffach erhöhtes relatives Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse auf. Dieses erhöhte Risiko kann auch ohne positive Familienanamnese bestehen. Der PRS ergänzt somit traditionelle Anamnese- und Risikoinstrumente.

Konventionelle Prognose-Scores wie SCORE2 gewichten das Alter stark und klassifizieren jüngere Erwachsene häufig als Niedrigrisiko. Da genetische Information lebenslang konstant ist, erlaubt der PRS eine frühe Identifikation von Hochrisikopersonen. Ein 40-jähriger Mann mit hohem PRS kann ein Lebenszeitrisiko von bis zu 40 % für eine KHK aufweisen. Dies eröffnet ein frühzeitiges Präventionsfenster.

Ein hoher genetischer Risikowert determininiert das Ereignis aber nicht endgültig. Studien zeigen, dass ein günstiger Lebensstil das Risiko auch bei hoher genetischer Belastung um etwa 50 % reduzieren kann. Zudem ist der absolute Nutzen präventiver Therapien – etwa einer Statinbehandlung – bei hohem PRS größer als bei niedrigem Risiko.

Randomisierungsstudien belegen eine kausale Rolle von LDL-Cholesterin, Lipoprotein(a) und triglyceridreichen Lipoproteinen in der Atherogenese. Dagegen gelten Parameter wie Vitamin D, Harnsäure oder CRP als Risikomarker ohne nachgewiesene kausale Relevanz. Diese Differenzierung unterstützt eine zielgerichtete Therapie.

Die Familienanamnese bleibt ein zentrales Screening-Instrument. Bei LDL-Werten > 190 mg/dl sollte an eine FH gedacht und eine genetische Diagnostik erwogen werden. Der PRS kann bei Patienten mit intermediärem Risiko zur weiteren Stratifizierung beitragen und Therapieentscheidungen unterstützen. Er ergänzt, ersetzt jedoch nicht die etablierte klinische Risikodiagnostik,so die Autoren.